Впервые в истории серии в игре присутствуют сразу три главных героя, между которыми можно переключаться почти в любое время. Игроку предоставлена полная свобода действий – он может путешествовать по городу и его окрестностям, грабить прохожих, воровать машины — или же жить простой жизнью обычного человека.
Каждый из героев имеет свои уникальные особенности – один может замедлять время, пока едет на машине, второй умеет замедлять время в перестрелках, ну а третий может становиться безумным берсерком, увеличивая наносимый врагам урон.
Местом действия стал вымышленный город Лос-Сантос, который впервые появился в одной из предыдущих игр серии — Grand Theft Auto: San Andreas. События игры разворачиваются в 2013 году, когда бывшие друзья и грабители банков Тревор и Майкл вновь встречаются вместе. Основная цель игрока – обнести Федеральное Хранилище США, унеся с собой более двухста миллионов. На пути к этой цели друзей будет ждать множество препятствий, которые приведут к одной из трех концовок – чего ранее не было ни в одной части серии.